Agonistas GnRH para a preservação da fertilidade?

Como o análogo de GnRH funciona?

Os dados sobre a eficácia do análogo do GnRH na prevenção da diminuição da reserva ovariana ou da falência ovariana são limitados. O mecanismo de ação não é claro, algumas teorias incluem a redução da perfusão do ovário, a supressão da FSH pituitária, e a ativação dos receptores de GnRH.

Estudos anteriores sobre GnRHa e reserva ovariana:

  • Os dados iniciais de estudos observacionais têm sugerido que a supressão da função ovariana durante a quimioterapia possa oferecer alguma proteção da reserva ovariana, em comparação com controles históricos. No entanto, estes estudos observacionais e, retrospectivos, apresentam limitações. 
  •  Foram realizados alguns ensaios randomizados controlados, com resultados variados. O maior estudo foi recentemente publicado no JAMA por Del Maestro et al 1 .
  • Este foi um estudo paralelo, randomizado, do Triptorelina para as mulheres na pré-menopausa com câncer de mama, com planejamento de quimioterapia.
  • 281 mulheres foram randomizadas e 12 meses após a última dose de quimioterapia, a taxa de menopausa precoce foi de 25,9% nas mulheres que trataram apenas com a quimioterapia, contra 9,8% no grupo de quimioterapia mais Triptorelina, por uma diferença absoluta de -17%.

Limitações:

  • Seu principal resultado foi a menopausa prematura aos 12 meses de tratamento. O estudo não avalia o grande número de mulheres que mantêm ou retomam os ciclos, mas terão uma reserva ovariana diminuída e dificuldade para engravidar.  Os autores pretendem seguir estas mulheres de forma prospectiva, pois o resultado de menopausa prematura é muito diferente da fertilidade.
  • Mulheres em tamoxifen que tinham a menstruação retomada foram colocados em Triptorelina por 2 anos. Não está claro como eles poderiam avaliar a menopausa prematura durante 12 meses, se essas mulheres estavam em Triptorelina. Além disso, não está claro quantas mulheres estavam nesta situação, e isso poderia distorcer os resultados definitivamente, especialmente se o uso prolongado de Triptorelina diferiram entre os dois grupos.
  • Muitas das mulheres no estudo eram mais velhas (1/3 eram 41-45). Nesta faixa etária, evitar a menopausa é uma meta razoável, não tendo somente como objetivo a fertilidade. Por outro lado, a fertilidade futura pode ser o resultado mais importante para as mulheres mais jovens. Infelizmente, eles não fizeram uma análise desse subgrupo por idade.
  • Triptorelina foi bem tolerada, e mostrou um beneficio geral. No entanto, uma preocupação seria se as mulheres mais jovens pudessem ver isso como uma garantia da função ovariana preservada (o que definitivamente não é), e, portanto, não levando a sério a criopreservação embrião ou óvulo .
  • Existem 4 outros ensaios randomizados controlados menores que avaliaram o papel dos análogos do GnRH para preservar a função ovariana durante a quimioterapia.
  • Badawy et al. estudaram 78 mulheres com câncer da mama, de 18-40 anos, e descobriram que o uso de goserelin durante a quimioterapia reduzia a taxa de menopausa prematura de 67% a 11% 2 .
  • Gerber et al. observaram 60 mulheres com câncer de mama. Foi encontrado um ligeiro benefício do uso de goserelin, embora não tenha sido estatisticamente significativo, em mulheres acompanhados por apenas seis meses 3 .
  • Leonard et al. apresentaram resultados preliminares que não tiveram diferença na taxa de menopausa precoce em mulheres que receberam, ou não, goserelin 4 .
  • Ismail-Kahn et al. interrompeu um estudo randomizado controlado de pacientes com câncer de mama que receberam triptorelina por falta de benefício; 49 mulheres foram registradas 5 .

Uma revisão sistemática e meta-análise de 13 estudos (três ensaios clínicos randomizados e 10 estudos não randomizados) mostrou que o tratamento com agonistas de GnRH resultou em uma maior probabilidade de função ovariana preservada. No entanto, quando eles limitaram a análise de apenas ensaios randomizados controlados, não houve diferença estatisticamente significativa 6 .

  • Existem 4 outros ensaios randomizados controlados menores que avaliou o papel dos análogos do GnRH para preservar a função ovariana durante a quimioterapia.

 

Referências

1. Del Mastro L, Boni L, Michelotti A, et al. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer: a randomized trialJAMA. Jul 20 2011;306(3):269-276.

2. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized studyFertil Steril. Mar 2009;91(3):694-697.

3. Gerber B, von Minckwitz G, Stehle H, et al. Effect of luteinizing hormone-releasing hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant breast cancer chemotherapy: the GBG 37 ZORO studyJ Clin Oncol. Jun 10 2011;29(17):2334-2341.

4. Leonard RC AD, Anderson R. The OPTION trial of adjuvant ovarian protection by goserelin in adjuvant chemotherapy for early breast cancerJ Clin Oncol. 2010;28((supp)):15S.

5. Ismail-Khan R MS, Cox C. Preservation of ovarian function in young women treated with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: a randomized trial using the GnRH agonist triptoreline during chemotherapy [abstract]. J Clin Oncol. 2008((supp)):26.

6. Kim SS, Lee JR, Jee BC, et al. Use of hormonal protection for chemotherapy-induced gonadotoxicityClin Obstet Gynecol. Dec 2010;53(4):740-752.