Considerações adicionais para EOC em pacientes com câncer: Desafios do Protocolo

Qual o protocolo exato para a melhor estimulação?

A controvérsia é baseada na hipótese de que as elevações transitórias de estrogênio durante um ciclo de FIV possam estimular o crescimento do tumor, aumentando assim o risco de falha do tratamento ou a recorrência do câncer. No entanto, este é um risco hipotético, não há estudos demonstrando que um único ciclo de FIV aumentou o risco de maus resultados oncológicos.    

Modificação nos protocolos de FIV:

  • Alguns provedores tentaram reduzir os níveis do pico de estrogênio durante a estimulação, utilizando um protocolo de FIV modificada  desenvolvida pela Oktay et al 1 . 
  • Este protocolo modificado usa a terapia hormonal anticâncer durante um "Ciclo Antagonista" para reduzir os níveis do pico de estrogênio durante a estimulação 2 . 

Protocolos de rotina do FIV: 

  • Outros profissionais usam protocolos da rotina de EOC na literatura de infertilidade, mesmo em mulheres com câncer hormônio-sensível, argumentando que estes tratamentos padrões podem render mais embriões ou ovócitos do que um protocolo de rotina. 
  • Por exemplo, a rede Ferti  PROTEKT, uma parceria de cerca de 70 centros de medicina reprodutiva na Europa, usa protocolos de fertilização in vitro padrão, tais como o "protocolo agonista curto" com o agonista GnRH ou um outro antagonista do protocolo 2 . 
  • Outro grande centro de preservação da fertilidade em Nova York relata um protocolo padrão de estimulação "antagonista" para os pacientes com câncer (mesmo aqueles com carcinoma hormônio-sensível 3).

Como podemos induzir rapidamente um ciclo menstrual?

Em ciclos de rotina de fertilização in vitro para a infertilidade, o início de um ciclo de FIV, pode ser manipulado com o uso de contraceptivas orais ou agonistas de GnRH iniciando na fase lútea do ciclo anterior. Contudo, em mulheres com câncer, é crucial a minimização do tempo necessário para a estimulação. A maioria dos ciclos de EOC são essencialmente ciclos "antagonista espontâneos", começando no início da menstruação. Portanto, é importante saber quando a menstruação se inicia ou induzir um ciclo controlado com medicamentos. Aqui estão algumas considerações:

Tentar determinar aonde ela está em seu ciclo atual. 

  • Para as mulheres com uma história de ciclos irregulares ou que não têm útero, determinar onde está seu ciclo pode ser um desafio. Mesmo em mulheres com ciclos regulares, o seu ciclo pode ser imprevisível nos meses após um diagnóstico de câncer, possivelmente relacionado ao estresse, etc.
  • Considere exames seriados de laboratório (FSH, os níveis de progesterona, estradiol) e / ou uma ultra-sonografia pélvica. 
  • Se houver dúvidas quanto ao período do ciclo e se julgar breve, considere aguardar o ciclo espontâneo.

Se o momento não é conveniente, considere estas opções:

  • Provera - considere os dias 7-10 para induzir o ciclo, especialmente em mulheres que parecem ser anovulatórias. Isso não é recomendado em mulheres com câncer de mama que são progesterona-receptor positivo.
  • GnRH antagonista - utilização diária de off-label-antagonista de GnRH (tais como uma única dose de 3 mg ou 2-3 dias de uma dose de 250 microgramas) foi demonstrado ser eficaz na fase folicular precoce 4 e lútea5,6,, sendo o momento para provocar a imediata supressão da função pituitária-gónadas. Na fase lútea, isso deve fazer a luteólise e causar sangramento. A estimulação ovariana pode geralmente começam de 5-7 dias após o tratamento com antagonista de GnRH.
  • Comece a estimulação durante a fase lútea - Bedoschi et al. publicaram uma série de casos envolvendo dois doentes que iniciaram EOC na fase lútea - em ambos os casos, o número  de oócitos obtidos foi razoável 7 . Além disso, von Wolff publicou uma série de casos em que os pacientes iniciaram as 12 doses diárias de 250 microgramas de antagonista de GnRH, ao mesmo tempo que acontece a administração subcutânea diária de gonadotropina. Não foram relatados prejuízos significativos para os resultados (dias de estimulação, número de ovócitos recuperados, maturidade do ovócito e taxa de fertilização 8).

Os ciclos de fertilização in vitro são diferentes para as mulheres com câncer?

Vários fatores devem ser considerados quanto à estimativa da chance de gravidez futura, quanto aos embriões ou óvulos armazenados. Primeiro de tudo, deve-se considerar o esperado "sucesso" de um procedimento de estimulação ovariana controlada (EOC), em termos de características de estimulação, de rendimento do ovócito, das taxas de fertilização, etc.

Estudos publicados sobre EOC em pacientes com câncer

  • Vários estudos de caso-controle têm sido publicados, observando a eficácia do EOC 1 3 9-11 . 
  • Os grupos controles para esses estudos são casais com um ou outro fator masculino ou tubário de infertilidade. 
  • A suposição é de que as mulheres neste grupo controle têm o estado de fertilidade normal, o qual é provavelmente a mesma que as mulheres com câncer. 
  • Estes estudos, em geral, demonstram que os ciclos de EOC para mulheres com câncer são semelhantes aos de mulheres sem câncer. 
  • Quintero et al. Concluíram em estudo retrospectivo que as mulheres com câncer necessitaram de mais gonadotrofinas e estimulação por mais tempo, mas tem uma taxa mais elevada de “má resposta ", em comparação com os controles pareados por idade 10 . 

Conclusões sobre EOC em pacientes com câncer:

  • Protocolos: A maioria dos estudos relata o uso de um protocolo de antagonista, pois isso permite o início rápido de estimulação. No entanto, alguns pacientes utilizaram um protocolo com GnRH-a 11 .Alguns centros utilizam tamoxifeno ou letrozol em mulheres com câncer hormônio sensíveis 1 10-11 , e outros não 3 9 .
  • A dose inicial de gonadotrofinas: Alguns centros tendem a serem mais conservadores (dose inicial mais baixa) para pacientes com câncer, para minimizar o risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO). Outros centros usaram doses iniciais normais, ou até mesmo doses ligeiramente mais elevadas, observando que isso era provavelmente uma tentativa de EOC, e que quiseram minimizar o risco da fraca resposta. 
  • Uso de gonadotrofinas: Para mulheres com câncer, a quantidade de gonadotrofina utilizada foi similar em alguns estudos 3 9 , maior em um 10 , e inferior em outro 1 .
  • Pico de Estradiol: Em geral, os níveis do pico de estradiol parecem ser os mesmos ou mais baixos nas mulheres com câncer, mesmo em centros que não utilizam rotineiramente letrozol ou tamoxifeno. 
  • Dias de estimulação: A duração do estímulo é semelhante em mulheres com e sem câncer (em média, 9-11 dias).
  • Medicação para ovulação: Embora raro, SHO pode ocorrer em mulheres submetidas à estimulação ovariana para a preservação da fertilidade, mesmo nos casos em que o letrozol é utilizado e os níveis de estradiol de pico são relativamente baixos 12, 13 . Com um ciclo de antagonista, existe a opção de usar uma dose de agonista de GnRH, para minimizar o risco de SHOs 11 . Por exemplo, muitos centros usam acetato de leuprorrelina, de 1-2 mg SQ 12 . O agonista GnRH pode causar uma luteólise profunda e rápida e, permitir, possivelmente, a progressão mais rápida para o início do tratamento do câncer.
  • Número de ooócitos recuperados: Em geral é semelhante, em comparação com o grupo controle, embora um centro relate um número menor. (10 vs 13,9, p <0,02) 9 . 
  • Baixa resposta e cancelamentos: Em relação aos controles, um estudo constatou que a taxa de cancelamento foi mais elevada em mulheres com câncer (7,1% versus 0%) 1 , e outro relatou qua a taxa de baixa respondedoras (<4 ovócitos recuperados) foi maior em pacientes com câncer (18% vs 4%, p = 0,05) 10 . 
  • Método de fertilização: Não há dados que sugiram o melhor método de fertilização, porém alguns centros usam ICSI para todos os casos para evitar o risco da fertilização falhar.
  • Taxa de fertilização: É difícil tirar conclusões sobre as taxas de fertilização, por muitos pacientes congelarem ovócitos e não embriões. No entanto, os poucos dados publicados parecem tranquilizadores sobre as taxas de fertilização 1 9 . 
  • As taxas de gravidez: Não existem estudos que têm se centrado especificamente sobre as taxas de gravidez, principalmente porque não houve número suficiente de mulheres com câncer que escolheram usar seus gametas ou embriões congelados para tentar uma gravidez. Veja abaixo as estimativas de taxas de gravidez no futuro.

Um paciente pode sofrer EOC após ter recebido quimioterapia?

  • Há escassos dados publicados avaliando o sucesso de um ciclo de FIV depois que uma mulher recebeu quimioterapia citotóxica. 
  • Um modelo murino indicou que camundongos superovuladas tratadas com ciclofosfamida de 0-24 dias antes da recuperação de ovócitos tinham reduzido significativamente as taxas de fertilização e clivagem14 .

Referências
1. Oktay K, Hourvitz A, Sahin G, et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3885-90.
2. Lawrenz B, Jauckus J, Kupka M, Strowitzki T, von Wolff M. Efficacy and safety of ovarian stimulation before chemotherapy in 205 cases. Fertil Steril 2010; 94: 2871-3.
3. Knopman JM, Noyes N, Talebian S, Krey LC, Grifo JA, Licciardi F. Women with cancer undergoing ART for fertility preservation: a cohort study of their response to exogenous gonadotropins. Fertil Steril 2009; 91: 1476-8.
4. Nelson LR, Fujimoto VY, Jaffe RB, Monroe SE. Suppression of follicular phase pituitary-gonadal function by a potent new gonadotropin-releasing horomone antagonist with reduced histamine-releasing properties (ganirelix). Fertil Steril 1995; 63:963-9.
5. Hall JE, Bhatta N, Adams JM, Rivier JE, Vale WW, Crowley WF, Jr. Variable tolerance of the developing follicle and corpus luteum to gonadotropin-releasing hormone antagonist-induced gonadotropin with drawal in the human. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:993-1000.
6. Kettel LM, Roseff SJ, Chiu TC, et al. Follicular arrest during the midfollicular phase of the menstrual cycle: a gonadotropin-releasing hormone antagonist imposed follicular-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:644-9.
7. Bedoschi GM, de Albuquerque FO, Ferriani RA, Navarro PA. Ovarian stimulation during the luteal phase for fertility preservation of cancer patients: case reports and review of the literature. J Assist Reprod Genet;27:491-4.
8. von Wolff M, Thaler CJ, Frambach T, Zeeb C, Lawrenz B, Popovici RM et al. Ovarian stimulation to cryopreserve fertilized oocytes in cancer patients can be started in the luteal phase. Fertil Steril 2009; 92:1360-5.
9. Klock SC, Zhang JX, Kazer RR. Fertility preservation for female cancer patients: early clinical experience. Fertil Steril;94:149-55.
10. Quintero RB, Helmer A, Huang JQ, Westphal LM. Ovarian stimulation for fertility preservation in patients with cancer. Fertil Steril;93:865-8.
11. Michaan N, Ben-David G, Ben-Yosef D, et al. Ovarian stimulation and emergency in vitro fertilization for fertility preservation in cancer patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol;149:175-7.
12. Oktay K, Turkcuoglu I, Rodriguez-Wallberg KA. GnRH agonist trigger for women with breast cancer undergoing fertility preservation by aromatase inhibitor/FSH stimulation. Reprod Biomed Online; 20:738-8. 
13. Kim J, Steiner AZ, Fritz M, Mersereau JE. Severe ovarian hyperstimulation syndrome after letrozole-gonadotropin stimulation: a case report. J Assist Repro Genet 2012; 29 (2): 127-9.
14. Pydyn EF, Ataya KM. Effect of cyclophosphamide on mouse oocyte in vitro fertilization and cleavage: recovery. Reprod Toxicol 1991;5:73-8.