Considerações adicionais para EOC em pacientes com câncer: Segurança

EOC é seguro para mulheres com câncer?

Há poucos dados publicados sobre a segurança da EOC para embriões ou ovócitos antes do tratamento do câncer.  Existem riscos hipotéticos:

O risco do retardo do tratamento contra o câncer de quem passa por um ciclo de EOC

  • Vários pesquisadores publicaram dados tranquilizadores, demonstrando que os tratamentos do câncer não são significativamente retardados2 , 3 .  
  • Baynosa et al. avaliando esta preocupação, não demonstrou um atraso no início da quimioterapia, especialmente na população de câncer de mama 2 . O tempo médio da cirurgia definitiva até a quimioterapia foi de 30 dias (intervalo de 12-100 dias) em mulheres que se submeteram a EOC, comparando a 29 dias (de 12 a 120 dias) em mulheres que não fizeram. 
  • Em um estudo de 205 ciclos de EOC para mulheres de diversas variedades de câncer, a rede Ferti PROTEKT relata que "não é necessário que os pacientes tenham o início de sua quimioterapia adiada para além do tempo em que havia sido planejado para sua estimulação ovariana" 3 .

A EOC poderia aumentar o risco de recorrência do câncer ?

  • Isto poderia ser ainda uma preocupação maior em mulheres com câncer hormônio sensíveis. 
  • O único estudo publicado avaliando a recorrência do câncer, aborda especificamente pacientes com câncer de mama utilizando o protocolo 4 letrozole .

Os riscos para uma população de pacientes com câncer podem ser aumentados na fertilização in vitro.

Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO). Usando uma superdosagem do análogo de GnRH, ao invés de HCG, se obtém uma menor incidência de SHOs e uma queda mais rápida nos níveis de estrogénio da pós-recuperação 5 . Por exemplo, muitos centros usam acetato de leuprorrelina, de 1-2 mg SQ;

  • Procedimento de recuperação de ovócitos;
  • Coagulopatias, riscos de coagulação alterados;
  • Risco de infecção.

 

A EOC é segura em mulheres hormônio sensíveis com câncer?

              Caixa 1. Letrozol + Protocolo FIV FSH [1]

  • 5 mg de letrozol oral, começando no dia 2 ou 3 do ciclo.
  • Após 2 dias de letrozol, 150-300 Ul por dia, o FSH é adicionado.
  • Antagonista GnRH é adicionado quando o estradiol está > 250 pg/ ml ou o folículo >14mm.
  • A superdose de hCG é administrada quando os  folículo são >19-21mm.
  • A recuperação de ovócito é feita com os mesmos cuidados da rotina.
  • Verificar os níveis de estradiol após 3 dias da recuperação do ovócito, se >250 pg/ ml, reinicie o uso do letrozol e continue até que os níveis de estradiol sejam <50/ ml.

 

O protocolo letrozol

  • Com o objetivo de suavizar os níveis do pico de estradiol durante a estimulação, Oktay et al. desenvolveram um protocolo usando uma terapia hormonal anticâncer durante um "Ciclo Antagonista" em mulheres com câncer de mama hormônio-sensível 1,3 . 
  • Várias estratégias para diminuir os níveis do pico de estrogénio foram empregadas, usando tanto os inibidores de aromatase e antiestrogênicos. Em um estudo não randomizado, observando-se os ciclos de fertilização in vitro com gonadotrofinas, tamoxifeno ou letrozol, os resultados de fertilização in vitro foram semelhantes, mas os níveis do pico de estradiol foram significativamente menores com o tratamento com letrozole 1 . Outro estudo examinou o inibidor da aromatase anastrozole, que demonstrou ser 2,5 vezes mais potente na supressão de níveis de estrogénio do que o letrozole 6 . No entanto, em combinação com gonadotrofinas em um ciclo de FIV, os níveis de estradiol totais foram mais elevados em mulheres com uso de anastrozol versus4  letrozol.
  • Em mulheres com câncer de mama hormonosensível, o foco tem sido a  EOC com uma combinação de gonadotropinas e letrozol. 
  • Foram publicados posteriormente estudos tranquilizadores sobre resultados   e segurança deste protocolo de FIV.
  • Além disso, foi utilizado este protocolo em um estudo em mulheres com outro tipo de câncer hormônio sensível, o carcinoma do endométrio 7 .

Protocolo Letrozol: Resultados de fertilização in vitro

Oktay et al1  realizaram uma análise retrospectiva dos ciclos de fertilização in vitro em mulheres com câncer hormônio sensíveis. De acordo com os resultados, foi possível observar a produção de ovócitos, os níveis do pico de estradiol e o tempo à quimioterapia inicial (Tabela 1).

  • 47 mulheres com o estágio de I-III de câncer de mama;
  • Protocolo de FIV com letrozol (ver Tabela 1)
  • Controles: as mulheres da mesma idade submetidas à fertilização in vitro para fator de infertilidade tubária
  • Conclusões:
  • Não houve diferença no número de ovócitos maduros, na taxa de fertilização e no número de dias estimulados;
  • Níveis do pico de estradiol foram significativamente menores e menos gonadotrofina foi utilizada.

 

Tabela 1. Protocolo de estimulação com Letrozol nos resultados de FIV

 

Letrozol + FSH

Controle

Valor de P

Idade

36.4

36.9

0.44

Pico de Estradiol (pg/ml)

483.4

1464

<0.001

Ovócitos maduros

12.4

11.1

0.43

Taxa de fertilização

74%

73%

0.71

# Dias Estimulados

11.7

12.2

0.09

 

Protocolo do Letrozol: Segurança

Azim et al4. seguiram as mulheres que foram submetidas a esse protocolo de FIV modificado, usando letrozole, informando sobre as taxas de recorrência nos próximos 2-3 anos. (Quadro 2)

  • Avaliação prospectiva;
  • Estudo não randomizado;
  • 215 mulheres com câncer de mama;
  • Casos: 79 pacientes - FIV (letrozole e FSH);
  • Controles: 136 pacientes - sem estimulação ovariana;
  • Seguimento médio de 23,4 meses no grupo de FIV, 33 meses no grupo controle;

Conclusões: Não houve diferença nas taxas de recorrência do câncer de mama em mulheres que se submeteram ao protocolo de estimulação letrozole, em comparação com mulheres que não se submeteram. 

 

Tabela 2. Segurança do protocolo de letrozol

 

Letrozol + FSH

Controle

Média das Idades

36.1

35.6

Tempo entre a cirurgia e a quimioterapia (dias)

45

33.5

Uso do agonista de GnRH durante a quimioterapia

22.80%

14%

Seguimento médio (meses)

23.4

33.1

Recorrência (%)

3.80%

8.10%

 

 Referências

1. Oktay K, Hourvitz A, Sahin G, et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3885-90. 

 2. Baynosa J, Westphal LM, Madrigrano A, Wapnir I. Timing of breast cancer treatments with oocyte retrieval and embryo cryopreservation. J Am Coll Surg 2009; 209: 603-7.

3. Lawrenz B, Jauckus J, Kupka M, Strowitzki T, con Wolff M. Efficacy and safety of ovarian stimulation before chemotherapy in 205 cases. Fertil Steril 2010; 94: 2871-3.

4. Azim AA, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study. J Clin Oncol 2008;26:2630-5.

5. Oktay K, Turkcuoglu I, Rodriguez-Wallberg KA. GnRH agonist trigger for women with breast cancer undergoing fertility preservation by aromatase inhibitor/FSH stimulation. Reprod Biomed Online; 20:738-8. 

6. Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lonning PE. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, cross-over study. J Clin Oncol 2002;20:751-7.

7.  Azim A, Oktay K. Letrozole for ovulation induction and fertility preservation by embryo cryopreservation in young women with endometrial carcinoma. Fertil Steril 2007;88:657-64.